Ботулинический нейротоксин типа A-гемагглютинин комплекс — нейротоксин, вырабатываемый возбудителями ботулизма бактериями Clostridium botulinum. Является лекарственным средством, влияющим на нервно-мышечную передачу.
Оказывает миорелаксирующее действие. Протеиновый комплекс, получаемый от Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа, А и некоторых др. белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с мол.массой 100 тыс. Da) и легкой (с мол.массой 50 тыс. Da) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2±зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс. Da (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза.
После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25 , что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность la-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли).
Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6–8 мес.
Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, прежде чем попадает в системный кровоток. При введении в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает системных эффектов. Быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится почками (в виде метаболитов).
Блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; спастическая кривошея; локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т. ч. детский церебральный паралич и спастичность).
Гиперчувствительность, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т. ч. синдром Ламберта-Итона); инфекции мягких тканей в месте инъекции, одновременный прием аминогликозидов или спектиномицина, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет).
Дозы и место введения определяются индивидуально для каждого пациента.
Местные реакции: 2–5% - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекции (до 1 сут). Системные реакции при применении препарата в высокой дозе (более 250 ЕД): общая или местная слабость (в течение 7 дней), падения. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма: птоз (15–20%), слезотечение (0.5–1%), редко - эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимоз в мягких тканях глазного яблока. При инъекции в обе кивательные мышцы - дисфагия (2–5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в течение 1 мес после введения препарата.
Общая слабость, парез инъецированных мышц.
Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции; при необходимости - реанимационные мероприятия.
Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Перед назначением препарата следует принимать во внимание анатомические особенности и любые изменения вследствие прошедших хирургических операций. Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту приема. Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Антитела к гемагглютинин-комплексу ботулинического токсина образуются у 1–5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 мес), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).
В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют другие серологические типы. Уменьшение частоты мигания вследствие инъекций препарата в круговую мышцу глаза может привести к стойкому повреждению эпителия и изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с расстройствами n.faciales. Следует тщательно проверять чувствительность роговицы глаз ранее оперировавшихся пациентов, избегать инъекций в область нижнего века для предотвращения его выворачивания и активного лечения любого дефекта эпителия. Для этого могут потребоваться защитные капли, смазки, мягкие контактные линзы, наложение повязки на глаз или другие меры. Безопасность и эффективность препарата при лечении блефароспазма, гемифациального спазма и фокальных дистоний или спастической кривошеи у детей не определены. В настоящее время имеются данные об эффективности у пациентов с миофасциальным синдромом, головной болью напряжения, контрактурой мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом. При лечении спастичности у детей с детским церебральным параличом и идиопатической ходьбой на цыпочках ортопедическая коррекция, растяжение, физиотерапия повышают клинический эффект препарата.
Растворитель следует вводить аккуратно, посредством легких вращательных движений флакона порошок перемешивают с растворителем до получения прозрачного бесцветного раствора (грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации препарата). Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон следует уничтожить. После разведения раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8°С не более 4 ч до использования. Приготовленный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27–30. После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Аминогликозиды, эритромицин, тетрациклин, линкомицин, полимиксин, а также лекарственные средства, снижающие нервно-мышечную проводимость, усиливают действие.
Источник - Википедия
Клинико-фармакологическая группа:Входит в состав препаратов
Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):ЖНВЛП
ОНЛС
АТХ:M.03.A.X.01 Ботулинический токсин
Фармакодинамика:Препарат является миорелаксантом. Молекула ботулинического токсина типа A состоит из двух цепей: тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон), соединенных дисульфидной связью.
Тяжелая цепь обладает высоким сродством к специфическим рецепторам, локализованным на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь характеризуется Zn 2+ -зависимой протеазной активностью. Она специфична в отношении цитоплазматических участков синаптосомально-связанного протеина с молекулярной массой 25 000 дальтон (SNAP-25), принимающего участие в процессах экзоцитоза.
Первая стадия действия ботулинического токсина типа А заключается в специфическом связывании молекулы с пресинаптической мембраной.
Вторая стадия - проникновение связанного токсина в цитоплазму нейронов путем эндоцитоза. Внутри клетки легкая цепь проявляет Zn 2+ -зависимую протеазную активность, избирательно разрушая SNAP-25, что натретьей стадииприводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний холинергических нейронов.
Конечным результатом
является продолжительная хемоденервация.Клинически отмечается выраженное расслабление мышц, в которые была произведена инъекция. В деиннервированных мышцах происходит процесс реиннервации за счет формирования латеральных отростков нервных окончаний через 12 недель после инъекции, что приводит к восстановлению мышечных сокращений. Однако отростки эффективны частично и впоследствии регрессируют, в то время как первичная нейромышечная передача активируется.
Фармакокинетика:Фармакологический эффект препарата развивается в месте инъекции. Доказано, что пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт препарата из места введения незначителен.
В терапевтических дозах препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Антитела к ботулиническому токсину типа А могут формироваться после повторных инъекций в 1-5 % случаев. Продукции антител способствует введение больших доз препарата, а также повторное введение в малых дозах через короткие промежутки времени (менее 14 дней). При формировании антител к ботулиническому токсину типа А эффект от его дальнейшего применения может быть сниженным.
Показания:Блефароспазм; гемифациальный спазм; цервикальная дистония (спастическая кривошея); фокальная спастичность запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт; паралитический страбизм (косоглазие); локальный мышечный спазм при детском церебральном параличе у детей в возрасте 2-х лет и старше; коррекция мимических морщин.
VI.G20-G26.G24.3 Спастическая кривошея
VI.G20-G26.G24.5 Блефароспазм
VI.G80-G83.G80 Детский церебральный паралич
VII.H49-H52.H50 Другие формы косоглазия
XVIII.R25-R29.R25.2 Судорога и спазм
Противопоказания:Общие: доказанная гиперчувствительность к любому компоненту препарата; воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции (инъекций); острая фаза инфекционных заболеваний; беременность; лактация.
Для блефароспазма и коррекции мимических мышц : выраженный гравитационный птоз тканей лица; выраженные "грыжи" в области верхних и нижних век.
Беременность и лактация:Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Способ применения и дозы:Коррекция мимических морщин
Раствор препарата (100 ЕД/2,5 мл) вводят иглой размером 30G.
По 4 ЕД вводят в 5 точек для инъекции: в musculus corrugator - 2 точки с каждой стороны, в musculus procerus - 1 точка. Общая доза составляет 20 ЕД.
Перед проведением инъекции необходимо плотно прижать большой и указательный пальцы к коже ниже края глазницы, чтобы препятствовать распространению препарата ниже этого уровня. При проведении инъекции иглу следует направлять вверх и медиально. Для снижения риска развития птоза необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с хорошо выраженной мышцей, опускающей верхнее веко. При введении препарата в musculus corrugator, инъекцию необходимо проводить в центральную часть мышцы, отступив не менее чем на 1 см выше дуги брови.
Сглаживание вертикальных мимических межбровных морщин происходит, как правило, в течение недели после процедуры. Эффект сохраняется до 4-х месяцев.
Интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев. При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.
Для всех показаний к применению
При неэффективности первой процедуры, то есть отсутствии значительного клинического улучшения, по сравнению с исходным состоянием, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:
Клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать
электромиографическое исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;Анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсин нейтрализующих антител;
Повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;
При отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; электромиографический контроль; интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев.
При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.
Лечение цервикальной дистонии (спастической кривошеи)
Раствор препарата вводят иглой размером 25-30G/0,5-0,3 мм.
Прилечении спастической кривошеираствор препарата вводят в наиболее напряженные мышцы шеи в дозе не более 50 ЕД в каждую точку.
В грудино-ключично-сосцевидную мышцу вводят не более 100 ЕД препарата.
Суммарная доза препарата во время первой процедуры не должна превышать 200 ЕД.
При лечении спастической кривошеи препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидную мышцу на стороне, противоположной ротации, и в ременную мышцу на стороне ротации.
В случаях, сопровождающихся подъемом плеча, препарат должен быть введен дополнительно в трапециевидную мышцу и мышцу, поднимающую лопатку, на стороне поражения.
При наклоне головы назад препарат вводят в ременные и трапециевидные мышцы с обеих сторон.
При наклоне головы вперед препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон.
При последующем введении дозы препарата могут быть скорректированы в зависимости от предшествовавшего клинического результата и наблюдавшихся побочных эффектов.
Клиническое улучшение проявляется в течение первых двух недель после инъекции препарата. Наиболее выраженный клинический эффект достигается приблизительно через 6 недель после инъекции. Продолжительность клинического эффекта в среднем достигает 12 недель, после чего, при необходимости лечение может быть повторено. Интервалы между сеансами терапии менее 10 недель не рекомендуются.
При сложных формах кривошеи или слабом эффекте от лечения следует провести электромиографию мышц шеи для более точного установления локализации напряженных мышц.
Безопасность и эффективность препарата при лечении спастической кривошеи у детей в возрасте до 12 летне продемонстрированы.
Лечение локального мышечного спазма при детском церебральном параличе
Раствор препарата вводят иглой размером 23-26G/0,6-0,45 мм.
При лечении спастичности и эквино-варусной деформации стопы у детей с детским церебральным параличом раствор препарата вводят в 2 точки каждой головки икроножной мышцы (медиальной и латеральной). При гемиплегии препарат можно вводить в мышцы-сгибатели предплечья, при перекрещивании бедер - дополнительно в приводящие мышцы бедра. Суммарную дозу препарата на одну процедуру определяют из расчета 4-6 ЕД на кг массы тела и распределяют равномерно между всеми мышцами, в которые проводят инъекции. Общая доза не должна превышать 200 ЕД.
Клиническое улучшение проявляется в первые 7-14 дней после инъекции. Препарат вводят повторно при снижении выраженности клинического эффекта наполовину, но не ранее, чем через 3 месяца после предшествующей процедуры. Доза препарата подбирается таким образом, чтобы добиться как минимум 6-месячного интервала между процедурами. Улучшению клинического эффекта от инъекций препарата могут способствовать ортопедическая коррекция, растяжение мышц и физиотерапия.
Лечение фокальной спастичности запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт
Раствор препарата вводят иглой размером 25G, 27G или 30G в поверхностные мышцы и более длинной иглой в глубоко расположенные мышцы.
Для установления локализации мышц, вовлеченных в патологический процесс, можно использовать электромиографический контроль или методы стимуляции нервных волокон. Введение препарата в несколько точек может способствовать более равномерному распределению его в мышце, что особенно оправдано при введении препарата в крупные мышцы.
Подбор точной дозы препарата и числа точек для инъекции необходимо проводить индивидуально в соответствии с размерами, числом и локализацией вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженностью спастичности, наличием локальной мышечной слабости и характером ответа пациента на предшествовавшее лечение.
Побочные эффекты:Коррекция мимических морщин
Со стороны нервной системы: головные боли, парестезии.
Со стороны глаз: птоз.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота.
Со стороны кожи: эритема, стянутость кожи.
Со стороны опорно-двигательной системы: мышечная слабость.
Общие реакции и реакции в месте введения: боли в области лица, отек места инъекции, экхимозы, боли в месте инъекции, раздражение кожи в месте инъекции.
Со стороны нервной системы: головокружения, парез мимической мускулатуры, паралич мимической мускулатуры.
Со стороны глаз: птоз, точечный кератит, лагофтальм, сухость в глазах, фотофобия, повышенное слезоотделение, трудность смыкания век, кератит, эктропион (выворот века), диплопия, энтропион (заворот века), снижение остроты и другие нарушения зрения, отек века, образование эрозий на роговице.
Со стороны кожи: сыпь/дерматит; общие реакции и реакции в месте введения; раздражение и отек кожи лица; утомляемость.
Передозировка:Симптомы передозировки проявляются через некоторое время после инъекции. При случайном введении или проглатывании препарата, больной должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких дней для выявления клинических проявлений и симптомов общей слабости или паралича мышц.
Больные с симптомами отравления ботулиническим токсином А (общей слабостью, птозом, диплопией, затруднением глотания и расстройством речи или парезом дыхательной мускулатуры) должны быть госпитализированы. Описан случай тяжелого генерализованного паралича мышц при передозировке препарата.
При параличе дыхательной мускулатуры требуется интубация и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояния больного.
Взаимодействие:При одновременном применении действие препарата потенцируют антибиотики группы аминогликозидов, полимиксины, средства, уменьшающие нервно-мышечную передачу (особенно курареподобные миорелаксанты).
Исследования по лекарственному взаимодействию не проводились. Клинически значимых случаев лекарственного взаимодействия не описано.
Особые указания:Препаратотпускается, хранится и применяется в специализированных медицинских учреждениях. Препарат хранится в отдельной закрытой маркированной коробке в холодильнике.
Сразу же после проведения инъекций раствор препарата, оставшийся во флаконе или шприце, должен быть инактивирован раствором натрия гипохлорита (0,5 %). В качестве альтернативы, содержимое неиспользованных флаконов следует восстановить небольшим количеством воды, а затем автоклавировать. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии с правилами уничтожения биологических отходов. Пролитый раствор препарата следует вытереть адсорбирующей салфеткой, пропитанной 1 % раствором натрия гипохлорита.
В случаях предшествующего лечению хирургического вмешательства в области лица, временной интервал между хирургической операцией и введением должен составлять не менее 3-х месяцев.
Как и при любом методе лечения, дающем ранее обездвиженным больным возможность вернуться к физической активности, пациента следует предупредить о важности восстанавливать активность постепенно.
Препаратследует использовать с осторожностью при выраженной слабости или атрофии в мышце, на которую направлено действие препарата. Препарат необходимо использовать с осторожностью при лечении больных с периферическими моторными нейропатическими заболеваниями (например, боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией).
Препарат следует использовать с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например при миастении или синдроме Ламберта-Итона; у этой группы больных повышена чувствительность к данному препарату, что может приводить к развитию выраженной мышечной слабости. Пациенты с нервно-мышечными заболеваниями могут составлять группу риска возникновения клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушения дыхания, при введении обычных доз препарата. Лечение таких больных должно проводиться с осторожностью.
Блефароспазм
Редкое мигание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут использоваться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другим способом.
В мягких тканях век легко возникают экхимозы. Для снижения частоты их появления необходимо легко надавить на место инъекции сразу после введения препарата.
Так как ботулинический токсин обладает антихолинергической активностью, он должен с осторожностью использоваться у больных с закрытоугольной глаукомой.
Цервикальная дистония (спастическая кривошея)
Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности: от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2-х до 3-х недель после введения препарата, было сообщено о случае сохранения дисфагии до 5 месяцев. Дисфагия может явиться потенциальной причиной аспирации, диспноэ, требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.
Частота дисфагии может быть уменьшена при сокращении дозы препарата, вводимой в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, до 100 ЕД и менее. Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также больные, которым препарат вводится в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии связывают с проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.
Дисфагия может вносить вклад в ограничение поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Группу повышенного риска развития дисфагии после введения препарата составляют пациенты с субклинической дисфагией.
Паралитический страбизм (косоглазие)
Препарат не эффективен при хроническом паралитическом косоглазии. В сочетании с хирургическим лечением он вызывает лишь уменьшение контрактуры мышц антагонистов. Эффективность препарата при лечении страбизма более 50 призматических диоптрий, рестриктивного косоглазия, синдрома Дуэйна со слабостью латеральной прямой мышцы, вторичного косоглазия, вызванного избыточной хирургической резекцией мыщцы-антагониста, сомнительна. Для повышения эффективности лечения можно со временем прибегнуть к многократному введению препарата.
Во время введения препарата возможно проникновение иглы в глазницу с развитием ретробульбарных кровоизлияний, способных ухудшить кровоснабжение сетчатки, в связи с этим во время процедуры рекомендуется иметь в наличии инструменты для проведения декомпрессии глазницы.
Состояние паралича одной или более мышц глазного яблока может приводить к потере ориентации в пространстве, двоению в глазах. Выраженность симптомов можно уменьшить, закрыв пораженный глаз.
Коррекция мимических морщин
Редкое мигание, связанное с введением препарата в круговую мышцу глаза, может создавать условия для частых контактов роговицы с факторами внешней среды, возникновения дефектов эпителия и эрозий роговицы, особенно у больных с поражением VII пары черепных нервов.
Препарат необходимо с осторожностью использовать в следующих случаях:
При выраженной асимметрии лица;
При птозе, дерматохалазисе, глубоких рубцах;
У пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препаратспособен приводить к астении, мышечной слабости, головокружению и расстройствам зрения. В случае развития таких симптомов может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами.
ИнструкцииБотулинический токсин — это яд белковой природы, который при попадании в организм человека поражает нервную систему. В большинстве случаев инфицирование осуществляется продуктами питания. Особое место занимает домашняя консервация.
Ботулиновый вид токсина является веществом, которое синтезируется анаэробными бактериями. Вещество генерируется в почве, донных отложениях и в мясных продуктах, которые неправильно приготовлены. Употребление некачественных консервов может привести к ботулизму. Ядовитое вещество чувствительно к влиянию высоких температур (свыше 60ºС).
Сегодня в медицине известны 2 вида токсина (диапазон A-G). При отравлении осуществляется промывка желудка, прием слабительного и введение специального антитоксина. Существует риск попадания яда через поврежденную кожу или глубокую рану. В таких случаях проводится терапия эффективными антибиотиками. Смертельной дозой для взрослого человека является показатель в 1 нанограмм на 1 кг веса человека. Один грамм структурного вещества включает 1 млн. смертельных доз. Инкубационный период составляет 6 часов.
В медицинских словарях возбудителей приведена четкая классификация токсина. Наиболее распространенным видом является группа «А». Нейротоксин белковой природы особенно ценится в косметологии. Основные виды возбудителя:
Ботулинические токсины различаются по составу и иммунологическим свойствам. Структурные элементы представляют собой белковые соединения. Токсический яд активно используется в медицине для восстановления работы ЦНС человека.
Нейротоксины расслабляют мышцы. Медики проводят лечебные инъекции с малыми дозами вещества. Основные варианты использования лекарства:
Ботулотоксин не вызывает кардинальных изменений. Через 9 месяцев элементы вещества разрушаются. Со временем нервно-мышечные волокна восстанавливаются. За счет уменьшения спастических сокращений мускулатуры наблюдается «гусиные лапки» в области глаз. Морщины и складки на лбу исчезают. Если не придерживаться правил дозировки, можно заработать паралич.
Ботулотоксин является белковым комплексом, который содержит нейротоксин и протеин. Молекула соединения включает 2 цепи дисульфидного мостика. Ключевая часть эффекта привязана к рецепторам на клетках-нейронах. Механизм действия экзотоксина включает несколько этапов:
Ботулинический токсин типа а является сложным белком. Молярная масса вещества в 3 раза больше классической белковой цепи (149 тыс. атомных единиц). Данный показатель молекулы приближает ее к максимально допустимой границе белков. Структура и сила воздействия вещества сравнима с ядом, который генерируется бактериями столбняка (группа клостридий).
Для разглаживания морщин активно применяется специальный препарат для инъекций. Медикаментозное средство имеет прямое отношение к заболеванию ботулизма, поражающее нервную систему человека. Использование вещества в микродозе (не больше 250 ЕД) позволяет добиться оздоровительного эффекта.
Введение лекарственного соединения «Ботокса» заключается в использовании инъекций под мышечные волокна лица. Процедура позволяет избавиться от морщин. Если придерживаться процедуры 60-240 дней, вы сможете омолодить лицо. Через 1 год косметологическую операцию можно повторить.
Инъекцию проводит врач. При некачественном уколе нижнее веко или нижняя часть рта может опуститься. Осложнения при ботоксе проходят через 60 дней. Альтернативными средствами являются нейротоксины класса «А». Наиболее распространенными соединениями являются «Диспорт», «Ксеомин» и «Лантокс». Стоимость и фармакологическое действие лекарств идентично. Не покупайте дешевые аналоги, акцентируйте внимание на сертифицированной продукции.
Задействование ботокса для разглаживания морщин может дать осложнения в виде сухости глаз, слезотечения и опущении губ. В некоторых случаях наблюдается сильная головная боль. Подготовка к процедуре включает следующие моменты:
Для более точного понимания процедуры рассмотрим основные ее этапы:
Чтобы ботулиновый токсин не проник в организм, рекомендуется выполнять следующие правила:
Побочные эффекты ботулизма представлены общей слабостью и головной болью. Возможна тошнота и сухость во рту. При поражении ЦНС наблюдаются потеря качества зрения и голоса. В случае возникновения первых признаков рекомендуется обратиться за помощью к квалифицированному специалисту. Лечение собственными силами запрещено. Если поздно начать терапевтическое воздействие, процесс лечения будет затяжным и тяжелым.
Токсинообразование в продуктах можно предупредить, иначе возможны тяжелые последствия. Микробный организм не будет вырабатываться, если разрушить его кипячением.
Будьте осторожны, применяя токсин в косметических целях. Следуйте инструкции врача, узнайте, что содержится в препарате.
Ботулотоксин - белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum. Эти бактерии способны размножаться в белковой среде в анаэробных условиях и продуцируемый ими экзотоксин порой является причиной массовых отравлений, при использовании в пищу испорченных консервов, копченостей, грибов и т.д. (ботулизм). Впервые случай ботулизма был зарегистрирован в 1735 г. Первое описание вспышки массового отравления, обусловленного потреблением контаминированной кровяной колбасы, было сделано в Германии в 1793 г. Название - ботулизм, происходит от латинского слова botulus - колбаса (термин впервые использован для обозначения заболевания в 19 веке). В конце 19 века Ван Эрменген связал развитие ботулизма с действием водорастворимого токсина, вырабатываемого анаэробной бактерией, названной тогда Bacillus botulinus.
Очищеный препарат экзотоксина Clostridium botulinum - ботулотоксин - изучался военными специалистами США в качестве возможного отравляющего вещества (шифр - XR).
Физико-химические свойства. Токсичность
В настоящее время известны более 7 серологических типов токсина: A, B, C, D, E, F и т.д., близких по структуре и токсической активности. Ботулотоксин представляет собой протеины с молекулярной массой 150000 дальтон, состоящие из двух субъединиц (МВ 100000 и 50000), соединенных дисульфидными связями. Токсин выделен в кристаллической форме. В водных растворах частично гидролизуется; устойчив к кипячению в течение часа.
Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля - через органы дыхания и раневые поверхности. Смертельная доза токсина для человека при алиментарном способе воздействия составляет около 50 нг/кг массы. При применении в форме аэрозоля среднесмертельная токсодоза (LCt50) - 2 10-5 - 5 10-5 г мин/м 3 . Наибольшей токсичностью ботулотоксин обладает при попадании в организм через раневые поверхности (ЛД50 менее 1 нг/кг).
Токсикокинетика
В пищеварительном тракте ботулотоксин не разрушается протеолитическими ферментами и всасывается через слизистые оболочки желудка и кишечника. При ингаляции аэрозоля вещество проникает в дыхательные пути и адсорбируется на поверхности слизистой бронхов, бронхиол и альвеолоцитов, где также происходит его всасывание. Часть адсорбированного токсина мерцательным эпителием дыхательный путей выносится в ротовую полость, откуда он поступает в желудочно-кишечный тракт. Поскольку молекулярная масса токсина велика, скорость резорбция мала. Механизмы проникновения этого белкового токсина через неповрежденные слизистые оболочки не выяснены.
Циркулирующий в крови токсин постепенно разрушается протеазами плазмы. Точное время нахождения молекулы токсина в крови не известно.
При исследовании радиоизотопным методом распределения токсиканта в организме установлено, что он избирательно захватывается нервными терминалиями холинэргических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток. Об этом свидетельствует, в частности, высокое содержание J125 в телах мотонейронов спинного мозга экспериментальных животных после введения им яда, меченного этим изотопом.
Проявления интоксикации
Скрытый период интоксикации составляет от нескольких часов до суток и более (чаще до 36 часов). Продолжительность периода зависит от пути поступления токсина в организм и подействовавшей дозы. Наименее продолжителен скрытый период при попадании вещества на раневые поверхности. В клинике поражения выделяют общетоксический, гастроинтестинальный и паралитический синдромы. Первые симптомы - это вегетативные реакции (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаки общего недомогания (головная боль, головокружение). Через 1 - 2 суток постепенно развивается неврологическая симптоматика. Усиливается слабость, появляется сухость во рту и сухость кожных покровов. Нарушается зрение (затруднена аккомодация, расширяются зрачки, выявляется их слабая реакция на свет). Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц (диплопия, нистагм). Ранним признаком отравления является птоз век. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания), гортани (осиплость голоса, афония), мягкого неба (речь с носовым оттенком, при попытке глотания жидкость выливается через нос). Затем присоединяется парез (а позже и паралич) мимической мускулатуры, жевательных мышц, мышц шей, верхних конечностей и т.д. Мышечная слабость нарастает в нисходящем направлении и порой первоначально более выражена в проксимальных мышечных группах конечностей (важный диагностический признак). Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10 сутки и в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии (при тяжелых поражениях на 3 - 5 день заболевания). Расстройств чувствительность при поражении ботулотоксином не бывает. Сознание у пострадавшего полностью сохранено весь период интоксикации. Не редко присоединяются острые пневмонии, токсический миокардит, сепсис (при раневом процессе). Летальность при отравлении ботулотоксином составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи может достигать 90%. По данным литературы (И.В. Маркова и соавт., 1999) кардинальными признаками бтоулизма являются:
Отсутствие лихорадки;
Полностью сохраненное сознание;
Нормальная или замедленная частота пульса;
Отсутствие нарушений чувствительности;
Симметричность неврологических нарушений.
Механизм токсического действия
Ботулотоксин оказывает повреждающее действие на различные структурно-анатомические образования периферической нервной системы: нервно-мышечный синапс, нервные окончания преганглионарных нейронов и парасимпатических постганглионарных нейронов. Токсины избирательно блокируют высвобождение ацетилхолина в этих структурах. Наиболее уязвимыми являются нервно-мышечные синапсы.
В опытах in vitro и in vivo, выполненных за рубежом (Пирс и соавт., 1997), установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного возбуждением нервного волокна выброса нейромедиатора в нервных окончаниях. Чувствительность постсинаптических рецепторов к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается изменением характеристик процессов синтеза и хранения ацетилхолина. При исследованиях in vitro установлено, что после добавления в инкубационную среду токсина в концентрации 10-8 М спонтанная и вызванная активность концевой пластинки мотонейрона снижается на 90% в течение 60 - 90 минут. По расчетам, для блокады одного синапса достаточно 10 молекул яда. В экспериментах установлено также, что чем выше нервная активность, тем быстрее развивается блок проведения импульса в синапсах.
Полагают, что в основе эффекта лежит нарушение токсином механизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с аксолемой, - необходимый этап процесса Ca 2 +-зависимого экзоцитоза медиатора в синаптическую щель. Электрофизиологические исследования показывают, что в отличие от нормальной реакции нервно-мышечного синапса на повышение содержания кальция в инкубационной среде (дозо-зависимый выброс нейромедиатора), увеличение концентрации экстрацеллюлярного кальция с 2 до 16 мМ не приводит к усилению выброса ацетилхолина нервным окончанием, обработанным ботулотоксином. Только совместное введение в инкубат Ca 2 + (4 мм и выше) и некоторых ионофоров (4-аминопиридин, гуанидин и др.) временно усиливает выброс ацетилхолина из нервных окончаний.
Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов.
Морфологические изменения в пораженных синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии.
Молекулярный механизм действия токсина окончательно не выяснен. Доказанными являются следующие представления.
Как указывалось ранее, периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого происходит взаимодействие токсиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:
Связывание его с плазматической мембраной холинэргических нервных окончаний;
Интернализация токсина путем эндоцитоза внутрь нервного окончания;
Высвобождение действующей части белковой молекулы токсина и проникновение ее в цитозоль пресинаптического окончания при участии pH-зависимой транслоказы;
Проявление действующей частью токсина свойств метал-зависимых эндопротеаз и разрушение специфических белков, участвующих в процессе выделения ацетилхолина из нервного окончания.
За процесс связывания с рецептором (акцептором) нервного окончания ответственна, прежде всего, тяжелая субъединица сложной молекулы токсина. Афинность окончаний различных холинэргических нейронов к молекулам ботулотоксина неодинакова. Наивысшим сродством обладают окончания мотонейронов, иннервирующих произвольную мускулатуру. У различных серологических типов ботулотоксина, сродство к акцепторам неодинаково.
Интернализация связавшегося с рецепторами токсина осуществляется путем эндоцитоза. В результате токсин оказывается внутри нервного окончания, заключнным в мембранные везикулы, называемые эндосомами.
После проникновения внутрь нервного волокна высокомолекулярная субъединица токсина образует пору в мембране эндосомы, которая действует как канал, через который легкая цепь проникает в цитозоль пресинаптического окончания.
Теперь свободно передвигаясь в нервном окончании, легкая цепь токсина оказывает воздействие на субстратные белки.
Биохимические исследования показали, что нейротоксины обладает цинк-зависимой эндопептидаэной активностью и энзиматически расщепляют ряд белков нервных окончаний, важных для нормального высвобождения нейротрансмиттеров. Ботулотоксины А и Е расщепляют белок SNAP-25, ботулотоксин С - НРС-1 (синтаксин), токсины D и F расщепляют изоформу VAMP-1 (синаптобревин-1), токсин В - VAMP-2 (синаптобревин-2) и т.д. Протеолитическое расщепление этих специфических белков в нервных окончания приводит к угнетению нормального высвобождения ацетилхолтина и, в конечном счете, к появлению основных признаков ботулизма.
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
Использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;
Участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;
Запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;
Обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.
Специальные профилактические медицинские мероприятия:
Проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.
Специальные лечебные мероприятия:
Своевременное выявление пораженных;
Применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;
Подготовка и проведение эвакуации.
Медицинские средства защиты
Специфическими противоядиями ботулотоксина являются противоботулинические сыворотки (А, В, Е). При подозрении на поражение токсином возможно профилактическое внутримышечное введение сывороток по 1000 - 2000 МЕ каждого типа с последующим наблюдением за пострадавшим в течение 10 - 12 дней. Решение о назначении сывороток достаточно сложно и требует участия квалифицированного специалиста, поскольку с одной стороны эти лекарственные средства не всегда оказываются эффективными (иные серологические типы токсина, быстрое необратимое взаимодействие яда с нервными окончаниями), а с другой достаточно высока вероятность осложнений, связанных с их применением (анафилаксия, сывороточная болезнь).
В эксперименте in vitro нервную передачу в синапсах, нарушенную ботулотоксином, временно нормализует 4-аминопиридин. Полагают, что действие вещества обусловлено его способностью облегчать транспорт ионов кальция через мембрану нервных окончаний и преодолевать тем самым блок Ca 2 +-зависимого экзоцитоза ацетилхолина. При введении летальной дозы токсина экспериментальному животному, последующее назначение 4-аминопиридина отчасти восстанавливает двигательную активность животного на 1 - 2 часа. К сожалению, из-за высокой токсичности и кратковременности эффекта, 4-аминопиридин не может рассматриваться как эффективное противоядие. Табельные средства медицинской защиты отсутствуют.
При появлении признаков угнетения дыхания необходимо предусмотреть возможность перевода пострадавшего на искусственную вентиляцию легких.
Действующие на ГАМК-реактивные синапсы
Ингибиторы синтеза ГАМК
К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат, прежде всего, ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности, антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По большей части это производные гидразина. Вещества могут вызывать формирование зон стойкого химического заражения и очаги химического поражения людей при аварийных ситуациях на объектах по производству и хранению токсикантов, при их транспортировке Для токсикологии особый интерес представляют гидразин и его алкильные производные (диметилгидразин), являющиеся компонентами ракетных топлив. Вещества могут вызывать формирование зон стойкого химического заражения и очаги химического поражения людей при аварийных ситуациях на объектах по производству и хранению токсикантов, при их транспортировке.
Для людей, далёких от фармакологии, слово «ядовитый» имеет негативное значение за редким исключением. А в медицине давно используют десятки токсических веществ животного и растительного происхождения, которые обезболивают, лечат, предохраняют от осложнений и при правильном использовании никогда не нанесут вреда человеку.
Анаэробная, подвижная палочка ботулина, образует споры, благодаря которым выглядит как теннисная ракетка. Благодаря «экзотической внешности» легко узнаётся среди подобных. Грамположительные бактерии Clostridium botulinum в природе вырабатывают токсин ботулин, который считается одним из сильнейших природных ядов и возбудителем тяжёлого заболевания – ботулизма.
Собственное совсем не медицинское название бактерия получила в Германии в начале XVIII века, где впервые был зафиксирован случай поражения ботулиническим токсином. Отравление произошло из-за употребления несвежей кровяной колбасы, и эскулапы окрестили заболевание латинским словом botulus – «чёрная колбаса». Когда в конце века сам белковый возбудитель был открыт, он тоже стал называться «колбасой». Но указанный познавательный факт никак не смягчает суть заболевания, способного вызвать поражение спинного мозга, нарушение мышечных сокращений, развитие острой дыхательной недостаточности и летальный исход.
В естественной среде страшный диагноз обнаруживали у птиц, животных и людей. В организм человека отрава попадает через слизистые ЖКТ и дыхательных путей, повреждённую кожу. Заболевание через контакт не передаётся. Сегодня лечится успешно, обнаружено противоядие – антитела, а сотню лет назад диагноз звучал как приговор.
В народе токсин больше известен под названием «ботокс». А это уже – косметологический комплекс, визуально убирающий с лица признаки старения. Врачи настаивают, что препараты, созданные на основе ботулотоксина, работают не только в эстетической косметике, они облегчают жизнь больным во многих узких направлениях современной медицины. И это заявление рождает интерес – кто и как поставил этот яд в строй медикаментов, приносящих пользу организму человека? Попробуем разобраться.
Из чего состоит упомянутая ядовитая «чёрная колбаса»? Ботулинический токсин создаётся бактериями, синтезируется, зарождается в почве, мясных продуктах и консервах домашнего приготовления, хорошо себя чувствует в донных отложениях и иле.
Клостридии ботулинум размножается при полном кислородом голодании. Размножаясь, вырабатывает экзотоксин, который с пищей попадает внутрь и вызывает сбой нервной системы человека. Нарушение кислородного обмена приводит к асфиксии дыхательных путей, наступает паралич дыхательного аппарата и сердца. Далее – гипоксия и смерть.
Само вещество без запаха и вкуса, бесцветно, не разрушается пепсином и соляной кислотой желудочного сока. Обнаруживает нервнопаралитические свойства, отнесено по мишени действия к виду нейротоксинов. Выдерживает температуру окружающей среды до 60 градусов Цельсия. Но уничтожить несложно, залив на час однопроцентным раствором соды. Погибает при кипячении в течение получаса в воде.
Впервые зафиксирована бактерия учеником Коха микробиологом Эрменгемом в 1895 году. Она к тому времени уже немало бед наделала. Немецкий профессор анатомии Аутенрит первым собрал статистику отравлений и симптоматику. Он же обнаружил взаимосвязь между качеством прожарки колбасы и вариантами действия ядовитого вещества. Крёстным отцом и исследователем токсина стал Кернер, писатель, поэт и врач одновременно. Он изучал клинику, проводил опыты, тщательно документировал результаты. Но лишь в конце XIX века бактериологу Эрменгему удалось выделить сам возбудитель, получивший название Bacillus botulinus. Благодаря случившемуся открытию вскоре было зафиксировано антитело, и появилась иммунная сыворотка для лечения.
В 1946 году доктор Шанц опытным путём получил кристаллический токсин ботулизма типа А. В середине ХХ века доктор Брукс обнаружил свойство вещества к расслаблению гиперакивной мышцы. Почти через тридцать лет офтальмолог Скотт начал применять его для лечения блефароспазма (при заболевании трудно открывать глаза). Ещё через два года, благодаря офтальмологу Каррутерсу и его жене, появился «Ботокс». Международное торговое название этого препарата – «Ботулинический токсин типа A – гемагглютинин комплекс».
Принцип действия – препарат блокирует нервно-мышечные синапсы. Следствием становится расслабление мышц и временное разглаживание морщин. Продукты, производимые из штаммов бактерий, абсолютно безопасны, нетоксичны и вполне эффективны. Действие начинается немедленнопосле инъекции: блокируется нервно-мышечная проводимость, мышцы расслабляются, судорожные явления прекращаются.
Этот механизм одинаков, независимо от того, отравление это либо применение в косметологии. Результат в обоих случаях одинаков – мышцы теряют способность сокращаться. Но в случае отравления это грозит серьёзными проблемами, а в неврологии помогает расслабить сжатие мускулов.
Воздействие обнаруживает пролонгированное действие, но постепенно связь возрождается. Для токсикологии – это спасение, в остальных случаях приходится периодически повторять процедуры. Гистологи установили, что через месяц после инъекции ботулина образуются новые нервные окончания, формируются новые нервно-мышечные связи. В среднем, через шесть месяцев мышечный тонус полностью восстанавливается, релаксация заканчивается.
На основе серьёзного изучения свойств и возможностей токсического вещества разработаны и успешно применяются всевозможные медицинские препараты.
Гиперактивный мочевой пузырь, постоянные боли в области таза, недержание мочи – страшные диагнозы, делающие человека маломобильным, лечатся токсином ботулизма. Детрузорно-сфинктерная диссинергия (ДСД) у больных с повреждением позвоночника приносит меньше страданий, если применяется ботулинотоксин. Релаксация вследствие его применения наступает при обструктивном мочеиспускании у послеоперационных больных.
Перспективное направление современной нейроурологии – токсическое вещество, помогающее неврологическим больным с адекватным опорожнением мочевого пузыря. Положительный терапевтический эффект, несложная техника введения и отсутствие побочных явлений делают яд спасительным лекарством!
Синдром Фрея, или околоушная височная невралгия, считается тяжёлым осложнением после различных хирургических вмешательств на лице или шее. Во время операций задевают нервные окончания, в дальнейшем принося немало боли и дискомфорта пациенту.
Лечение проводится консервативно и радикальными методами. Когда не помогают анальгетики и спазмолитики, остаются уколы ботулинического токсина. В течение девяти месяцев после них прекращаются симптомы болезни.
Конечно, основной процедурой, с участием «Ботокса» в эстетической дерматологии считается разглаживание морщин. Гемагглютинация – обычная терапия, проводимая в амбулаторных условиях, не требующая дополнительного диагностирования. После введения препарата пациент немедленно возвращается к обычной жизни.
Объектом насмешек становились первые пациентки ботулинотерапии. Их лица были идеально заморожены. Мимика отсутствовала. Сегодня косметологи используют технику «живого лица», разглаживая морщины без подавления мимических мышц. Особое внимание – к наличию естественной улыбки.
Ещё «колбасная бактерия» помогает убрать напряжение подбородочной мышцы, скорректировать опущенный кончик носа, подвижность ноздрей. Форма лица также исправляется ботулотоксином: узкое или квадратное возможно сделать овальным.
Последняя новость о свойствах синтезированной бактерии ботулины – она помогает лечить депрессию! Это открытие американского врача Финзи. Омолаживая лицо собственной маме, страдающей депрессией, он случайно зафиксировал: расслабились мышцы, исчез тяжёлый взгляд, исчезли морщины – настроение пациентки улучшилось, симптомы депрессии ослабли.
В научных кругах давно подтвердили и объяснили связь мимики и эмоций. «Улыбательные» мышцы посылают в мозг эмоции радости, хмурые морщины на лбу – усиливают «переживательные» эмоции. Косметологи, стирающие токсином морщины на лице, убирают и отрицательные эмоции, а, значит, делают нас чуточку счастливей.
